© Ed Uthman via Flickr

    Statines zijn een grote hit. Dat werden ze op basis van onderzoek. Maar nu blijkt dat er met de cijfers is gegoocheld. Door handig schuiven met percentages tovert de industrie een prachtige, maar misleidende score voor deze cholesterolverlager uit de hoge hoed van de statistiek.

    Een belangrijk deel van de cijfers waarop we ons baseren bij het enthousiasme over statines is gemanipuleerd. Dat laten recente onderzoeken naar onderzoek zien. Deze cholesterolverlagende medicijnen zijn mogelijk zelfs schadelijk voor natuurlijke processen die ons beschermen tegen hart- en vaatziekten, tonen deze meta-onderzoeken. Het zijn onderzoekgegevens die leiden tot bezorgdheid, onder meer bij de voormalig president van het Britse Royal College of Physicians, sir Richard Thompson, tevens de voormalig arts van koningin Elizabeth. Hij houdt er rekening mee dat het grootschalig voorschrijven van statines achteraf gezien een onverstandige keus zal blijken te zijn geweest en dat voor deze praktijk excuses zullen moeten worden aangeboden.

    Een van de opvallende onderzoeken naar onderzoek die in dit artikel een rol spelen, werd me aangereikt door een gepensioneerd medicus die in het onderwerp cholesterol dook nadat zijn vrouw ernstig ziek werd door het gebruik van statines – zij is inmiddels daarmee gestopt en is aan het revalideren. Hun zoon is een lezer van FTM en attendeerde zijn ouders op de serie over cholesterol. Het onderzoek is uitgevoerd door de Amerikaanse professor David Diamond en de Zweedse gepensioneerde arts dr. Uffe Ravnskov, en gepubliceerd in het peer-reviewed Expert Review of Clinical Pharmacology. Op basis van hun bevindingen komen Diamond en Ravnskov tot de conclusie dat de positieve effecten van cholesterolverlagende medicijnen ‘minuscuul’ zijn en dat de negatieve bijwerkingen vaker voorkomen dan gedacht. 

    Klinkt goed, een 36% kleinere kans op een hartaanval, maar volgens Diamond en Ravnskov is er sprake van ‘statistische misleiding’

    ‘Lipitor vermindert het risico op een hartaanval met 36%,’ roept de advertentie je toe. Dat zijn nog eens cijfers, denk je, waardoor je beseft dat het geen wonder is dat de arts je de pillen meegeeft. De kleine lettertjes in de advertentie staan er wel, maar erg opvallen doen ze niet. Klinkt goed, een 36% kleinere kans op een hartaanval, maar volgens Diamond en Ravnskov is er sprake van ‘statistische misleiding’. Hoe gaat het in z’n werk? 

    Statistische misleiding

    Stel je een onderzoek voor waaraan 2000 gezonde mannen van middelbare leeftijd deelnemen. De ene helft gaat dagelijks statines slikken, de andere helft krijgt een placebo. Na vijf jaar kijken we wie een hartaanval kreeg: twee procent van de mannen uit de placebogroep en één procent uit de statinegroep. Dan kun je concluderen dat je als gezonde man van middelbare leeftijd zonder behandeling in 98 procent van de gevallen geen hartaanval krijgt en dat dit percentage oploopt naar 99 procent als je dagelijks statines slikt. Niet erg overtuigend. Geen goed materiaal voor de jongens en meisjes van het reclamebureau.

    Wat ook niet opschiet, is dat uit dit onderzoek blijkt dat je honderd mensen moet behandelen om er één te helpen. Maar wat wel zoden aan de dijk zet – zie de Lipitor-advertentie verderop in dit artikel en tal van andere reclames die zelfs je huisarts of cardioloog overtuigen – is het goochelen met cijfers. Want als je niet uitgaat van de absolute, maar van de relatieve risicoreductie, kun je spreken van een risico dat naar beneden is gebracht met 50 procent. Immers, in vergelijking met de placebogroep zijn er in de statinegroep de helft minder mannen die een hartaanval hebben gekregen. Vertaal deze truc naar een echt gehouden onderzoek en de getallen beginnen te leven. Zo’n echt gehouden onderzoek is de Jupiter-studie, bekend bij iedereen die zich bezighoudt met hart- en vaatziekten.

    Wat ook niet opschiet, is het uit dit onderzoek blijkt dat je honderd mensen moet behandelen om er één te helpen

    Het onderzoek met de naam Jupiter keek naar het nut van Crestor, een ook in Nederland veel gebruikte statine, om een hartaanval te voorkomen bij mensen zonder hart- en vaatziekten. Voor het onderzoek werden 17.802 gezonde mensen met een verhoogd CRP – een waarde die een indicatie geeft over in hoeverre je last hebt van ontstekingen – in twee groepen verdeeld. De ene groep kreeg de statine, de andere een placebo. Na bijna twee jaar bleek dat in de statinegroep 31 mensen (0,35 procent) een hartaanval hadden gekregen en in de placebogroep 68 (0,76 procent).

    In de statinegroep ging dus 99,65 procent zonder hartaanval naar huis en in de placebogroep 99,24 procent. Toch werd het in de media als een groot succes gepresenteerd: ‘Crestor voorkwam bij meer dan 50 procent van de statinegroep een fatale hartaanval.’ John Kastelein, hoogleraar Inwendige geneeskunde aan de UvA in Amsterdam en een van de Jupiter-onderzoekers, zegt in 2008 tegen Forbes: ‘Het is spectaculair. [...] Eindelijk hebben we sterke gegevens [waaruit blijkt dat statines een eerste hartaanval voorkomen].’ Hoe is het mogelijk, een dergelijke uitspraak van een dergelijke autoriteit in een dergelijke publicatie? Het is mogelijk omdat er is gegoocheld met de cijfers. Professor Kastelein was voor dit artikel ‘niet beschikbaar voor commentaar’.

    De Lipitor-truc

    Op basis van de relatieve risicoreductie zijn prima advertenties te maken, zoals onderstaande, inmiddels beruchte, advertentie voor Lipitor.

    Daarbij overtuigt niet alleen het uitgelichte getal aan de linkerkant van de advertentie, ook de man rechts in beeld valt op: de uitvinder van het eerste succesvolle kunsthart, dr. Robert Jarvik. Zijn succesvolle optreden werd na een vergoeding van 1,35 miljoen  dollar – een bedrag waarmee hij zelf niet graag adverteerde – beëindigd toen bleek dat hij niet de arts was die de mensen in hem meenden te zien, of de sportieve roeier die hij moest voorstellen in commercials.

    Bovenstaande staafdiagrammen tonen de achterkant bij de rekenkundige lenigheid van de Lipitor-advertentie. Duidelijk wordt dat in de statinegroep 98,1% hartaanvalvrij bleef, tegenover 97% in de placebogroep. Het verschil is 1,1%, wat zich vrij laat vertalen naar een succes van 36%, immers, 1,1 is 36% van 3, de 3% die in de placebogroep een hartaanval kreeg. Een verschil van bijna niets, maar voldoende voor een miljardensucces en een overtuigende advertentie die nu nog resoneert bij artsen en patiënten.

    Reken even mee

    Als je 'Jupiter' onder een microscoop legt, zie je dat in de statinegroep het voor ruim 99 van iedere 100 deelnemers geen zin heeft om het cholesterolverlagende medicijn te slikken. Minder dan een half procent heeft er wel baat bij, tenminste, als je de mogelijke bijwerkingen van het medicijn buiten beschouwing laat.

    De rekenkundige truc waardoor je een succes van ruim 50 procent reductie kunt claimen zit als volgt in elkaar, reken even mee. Een klein deel van de placebogroep krijgt een hartaanval, namelijk 68 mensen. In de statinegroep is dat deel nog kleiner, 31 mensen. In percentages uitgedrukt hebben we het dan over respectievelijk 0,76 procent en 0,35 procent. Wat zich vertaalt naar het feit dat in beide groepen het merendeel van de deelnemers, ruim 99 procent, geen hartaanval krijgt.

    Door iedereen in de statinegroep te behandelen met statines heeft 0,41 procent van hen baat bij het gebruik van de cholesterolverlagende medicijnen, een percentage dat ontstaat als je de 0,35 procent afzet tegen de 0,76 procent. Deze absolute risicoreductie (ARR), zoals dat heet, is niet erg indrukwekkend, minder dan een half procent. Maar als je uitgaat van de relatieve risicoreductie (RRR) en de 0,41 procent afzet tegen de 0,76 procent, dus als je de baathebbers in de statinegroep afzet tegen het aantal hartaanvallen in de placebogroep, ziet het plaatje er ineens heel anders uit. Want 0,41 is 54 procent van 0,76, en dan lees je in de media dat dankzij de statines het aantal hartaanvallen met de helft is verminderd en hoor je professors spreken over spectaculaire resultaten.

    Door het kneden van de cijfers is een mooier beeld geschapen dan de feiten toelieten

    Wie een beetje meeleeft met de deelnemers aan het onderzoek, beseft dat door het kneden van de cijfers een mooier beeld is geschapen dan de feiten toelieten, maar ook dat het hier natuurlijk wel gaat over echte problemen. De cijfers gaan over hartaanvallen en ook al hebben we het over kleine aantallen - nog geen half procent minder hartaanvallen – als het over jezelf gaat is één hartaanval er een te veel. Kortom, je zou zelfs op basis van deze cijfers tot de conclusie kunnen komen dat je zelf het liefst aan de goede kant van de statistiek terecht was komen, dus in de Crestorgroep van het Jupiter-onderzoek.

    Maar dan heb je geen rekening gehouden met nog weer een andere misleiding, die als een adder onder het gras van het onderzoek zit. Als je namelijk het aantal niet-fatale hart- en vaatziekten aftrekt van de groep hartinfarcten blijkt dat er in de placebogroep zes fatale hartaanvallen waren te betreuren, maar in de statinegroep bijna twee maal zoveel, namelijk elf. Ravnskov en Diamond, die deze ontdekking doen, zeggen dat zelfs ervaren lezers van onderzoeken deze slimmigheid niet snel hadden doorzien.

    RRRekentruc

    Niet overal in het Jupiter-onderzoek wordt de RRR-rekentruc toegepast. Als het gaat over de toename van de kans op diabetes spreken de onderzoekers in termen van ARR. De reden dat ze nu gebruikmaken van de absolute in plaats van de relatieve getallen, is omdat de diabetescijfers niet bepaald gunstig zijn. Door nu opeens met de ARR te werken, valt het minder op dat in de statinegroep 270 gevallen waren te betreuren van diabetes, tegenover 216 in de placebogroep.

    Wat ook niet goed opvalt, is het number needed to treat van 244, dus dat het voor dit onderzoek nodig was om 244 mensen dagelijks statines te laten slikken om één hartaanval te voorkomen.

    Eindconclusie is dat het onderzoek aan de mensen die het lezen, onder wie menig arts, de indruk geeft dat in het Jupiteronderzoek de statines goed waren voor 50 procent minder hartaanvallen, terwijl in werkelijkheid in de statinegroep bijna twee maal zo veel fatale hartaanvallen plaatsvonden en meer diabetesgevallen. Diamond en Ravnskov concluderen dat de laatste woorden bij het Jupiter-onderzoek als volgt hadden moeten luiden: ‘Uw kans om de volgende twee jaar een niet-fatale hartaanval te voorkomen is zonder behandeling ongeveer 97 procent. Die kans loopt op naar 98 procent als u iedere dag Crestor gebruikt. Toch zorgt dat er niet voor dat u langer leeft, plus: er is een risico dat u diabetes ontwikkelt, om nog maar te zwijgen over mogelijke andere ernstige bijwerkingen.’

    ‘Zinderende’ onderzoeksresultaten

    Een ander onderzoek dat Diamond en Ravnskov erbij pakken is de bekende Britse Heart Protection Study. Daaraan deden ruim 20.000 mensen mee in de leeftijd van 40 tot 80 jaar met een voorgeschiedenis op het gebied van hart- en vaatziekten en/of diabetes. De behandeling met statines die in dit onderzoek centraal staat, heeft tot doel verdere hartziekten en sterfte te voorkomen. Secundaire preventie, zoals dat heet. Vijf jaar lang kreeg de ene helft van de deelnemers aan het onderzoek 40 mg simvastatine en de andere helft een placebo. Na afloop van het onderzoek waren de enthousiaste reacties niet van de lucht, waarbij niet werd geschroomd om gebruik te maken van woorden als ‘diepgaand’ en ‘zinderend’.

    Een van de bijwerkingen kan zijn dat het statinegebruik natuurlijke processen verstoort die juist hart- en vaatziekten voorkomen

    Het enthousiasme was begrijpelijk met percentages die hoog waren, ‘extreem’ zelfs in een enkel geval, maar, je raadt het al, de getallen bij de percentages vielen in de categorie van de relatieve risicoreductie (RRR). Wie kijkt naar de absolute risicoreductie (ARR) komt tot de ontnuchterende conclusie dat de naakte feiten minder rooskleurig zijn. In de statinegroep was 7,6 procent overleden aan hart- en vaatziekten, tegenover 9,1 procent in de placebogroep: een ARR van anderhalve procentpunt en een NNT (number needed to treat) van 67, wat betekent dat voor ieder succes er 66 mensen pillen moesten slikken zonder er iets aan te hebben, maar wel met kans op bijwerkingen.

    Een van de bijwerkingen kan zijn dat het statinegebruik natuurlijke processen verstoort die juist hart- en vaatziekten voorkomen. Dat blijkt uit een Japanse evaluatie naar onafhankelijk onderzoek die eveneens het bestaande enthousiasme over statines relativeert. Er wordt in een kritisch artikel over cholesterol in de Huffington Post naar verwezen door de cardioloog Aseem Malhotra, bekend van zijn pittige artikelen in de Britse krant The Guardian en zijn reportages voor BBC Newsnight.


    professor Harumi Okuyama

    "De epidemie van hartfalen en aderverkalking die de moderne wereld plaagt kan paradoxaal genoeg worden verergerd door het wijdverbreide gebruik van statines"

    Paradox

    In februari 2015 wordt de wereld van de hart- en vaatziekten opgeschrikt door een kleine aardbeving die begint in Japan. Daar worden onder leiding van professor Harumi Okuyama van de Japanse Nagoya City-universiteit onderzoeken naar cholesterolverlagende medicijnen bekeken die onafhankelijk zijn uitgevoerd. Veel onderzoek naar cholesterolverlagende medicijnen is gedaan vóór 2004, toen de EU regelgeving publiceerde die onafhankelijkheid afdwong voor wetenschappelijk onderzoek. Okuyama vergelijkt onderzoek van voor en na 2004 met elkaar en concludeert op basis van het onafhankelijke deel, het deel derhalve dat niet is gesponsord door de industrie: ‘De epidemie van hartfalen en aderverkalking die de moderne wereld plaagt, kan paradoxaal genoeg worden verergerd door het wijdverbreide gebruik van statines. Wij stellen voor dat de behandelrichtlijnen voor statines kritisch worden hergeëvalueerd.’

    De onderzoekers leggen de paradox uit: terwijl de cholesterolverlagende statines de mensheid moeten behoeden voor verkalkte slagaderen, zouden ze er wel eens aan kunnen bijdragen door hun negatieve invloed op de aanmaak van vitamine K2. Dat is een vitamine die zich intoenemende populariteit mag verheugen, mede omdat hij helpt bij het transporteren van calcium naar waar je het nodig hebt, namelijk je skelet en je gebit. Daar zit 99 procent van je kalk, als het goed is. Tenzij het goede werk dat K2 wil doen wordt gedwarsboomd door statines.

    Stel je toch eens voor, je slikt statines om aderverkalking te voorkomen, dragen ze juist bij aan het probleem. Ook zitten statines het co-enzym Q10 dwars, claimen de onderzoekers. Wat doodjammer zou zijn, want Q10 is belangrijk bij de aanmaak van energie in de cellen - waaronder de cellen van spieren en de onderzoekers wijzen daarom extra op de belangrijkste spier die we hebben, de hartspier. De hoeveelheid Q10 in je lichaam neemt af naarmate je ouder wordt, terwijl het juist vaak ouderen zijn die statines slikken. Een combinatie van feiten die eraan zou bijdragen dat hartfalen bij statine slikkende ouderen vaak aan hun hoge leeftijd wordt toegeschreven, in plaats van aan hun medicijngebruik.

    Korte metten

    Na zijn onderzoek, gepubliceerd in het peer-reviewed Expert Review of Clinical Pharmacology, is Okuyama geen fan van statines: ‘We hebben een indrukwekkende hoeveelheid informatie over cholesterol en statines verzameld en vonden overtuigend bewijs dat deze medicijnen het proces van het verharden van de slagaderen versnellen en daarmee hartfalen veroorzaken.’ Volgens Okuyama en zijn collega-onderzoekers is de hypothese onjuist dat statines het hart beschermen door het cholesterol te verlagen. Ook is het voor hen een uitgemaakte zaak dat een hoog cholesterol geen verband houdt met hartziekten. Over het gebruik van statines laat Okuyama aan duidelijkheid niets te wensen over als hij zegt: ‘Er is geen bewijs om mensen statines aan te bevelen en patiënten die ze gebruiken zouden daarmee moeten ophouden.’ Een boude stelling, mede omdat er onder kritische artsen soms nog genuanceerd wordt gedacht over statines: in sommige gevallen, bijvoorbeeld mannen die al een hartaanval hebben gehad, kunnen ze nut hebben vanwege hun ontstekingsremmende bijwerking.

    Okuyama pleit ervoor de richtlijnen op basis waarvan statines worden voorgeschreven opnieuw te evalueren. Zijn Amerikaanse co-auteur vult aan: ‘Deze medicijnen hadden nooit mogen worden goedgekeurd. De lange-termijneffecten zijn desastreus.’

    'Deze medicijnen hadden nooit mogen worden goedgekeurd. De lange-termijneffecten zijn desastreus'

    De Britse arts Malcolm Kendrick, die uitgebreid heeft gepubliceerd over cholesterol, zegt: ‘Dit onderzoek maakt korte metten met het argument dat wie dan ook statines zou moeten worden voorgeschreven.’ Dat er toch jarenlang enthousiast werd gesproken over statines wijt Okuyama aan achteraf onbetrouwbaar gebleken, door de industrie gesponsord, onderzoek. Hij en zijn team tekenen aan dat al het onderzoek van na 2004 dat is gedaan door onderzoekers die relatief onafhankelijk waren van de industrie, laat zien dat statines het cholesterolgehalte verlagen, maar dat dit geen positieve uitwerking heeft op het voorkomen van hart- en vaatziekten.

    ‘Volledige herziening’ onderzoek naar statines

    Waar Okuyama vooral inging op onderzoek dat na 2004 was gedaan, kijkt de Franse cardioloog Michel de Lorgeril met name naar de kwaliteit van het onderzoek naar statines van voor de eerder genoemde EU-regelgeving - onderzoek met namen als Jupiter, 4S, Ideal en Aurora. Het werk van De Lorgeril wordt begin dit jaar gepubliceerd en zijn samenvattende woorden vallen op: statines zijn niet effectief bij het primair of secundair voorkomen van hart- en vaatziekten. Wat hem betreft is onderzoek naar statines dat voorafgaand aan de Europese regelgeving is gepubliceerd ‘waarschijnlijk gebrekkig, voornamelijk met betrekking tot de veiligheid’. Hij is stellig als hij zegt dat ‘een volledige herziening’ van het onderzoek naar statines nodig is. ‘Tot die tijd moeten medici zich ervan bewust zijn dat de beweringen over de werkzaamheid en veiligheid van statines niet zijn gebaseerd op bewijs.’ 

    Het onderzoek van De Lorgeril komt hard aan. In Engeland reageert sir Richard Thompson, de voormalig president van het Koninklijk College van Medici, door te zeggen dat hij zich zorgen maakt, vooral omdat het er volgens hem veel van weg heeft dat er feiten over bijwerkingen ‘onder het tapijt zijn geschoven’. De eerder genoemde cardioloog Aseem Malhotra is het met hem eens en zegt dat op basis van deze ‘echt zorgwekkende bevindingen’ de onderzochte studies tot nader order moeten worden beschouwd als marketing. Fiona Godlee, hoofdredacteur van het British Medical Journal, zegt dat het ‘zorgvuldig uitgevoerde werkstuk’ van De Lorgeril aanleiding moet zijn om op grondige wijze de basis tegen het licht te houden van de argumenten waarmee statines worden voorgeschreven. Niet iedereen denkt er zo over.


    cardioloog Michel de Lorgeril

    "Statines zijn niet effectief bij het primair of secundair voorkomen van hart- en vaatziekten"

    ‘Gepruttel in de marge’

    In Nederland reageert hoogleraar Cardiologie voor vrouwen, Angela Maas, door te zeggen dat de in dit artikel geciteerde onderzoeken ‘gepruttel in de marge’ zijn. Zij wijst daarbij op recent onderzoek van de Amerikaanse arts Paul Thompson die spreekt over ‘grotendeels anekdotisch’ bewijs dat statines verantwoordelijk zijn voor de bijwerkingen die ze zouden veroorzaken. In een reactie hierop zegt de eerder genoemde onderzoeker Uffe Ravnskof niet onder de indruk te zijn, mede omdat Thompson bij zijn onderzoek een wel heel uitgebreide lijst publiceert van farmaceuten van wie hij geld ontvangt. 

    wordt vervolgd

    Belangenverstrengeling

    Een kernpunt bij de discussie over cholesterol en statines is de mate waarin onderzoek naar deze onderwerpen op een onafhankelijke manier is uitgevoerd of dat er mogelijk sprake was van belangenverstrengeling. De discussie wordt op scherp gesteld door het werk van Diamond, Ravnskov, Okuyama en De Lorgeril en de reacties daarop. Een volgend artikel in deze serie van FTM zal de discussie een stap verder proberen te brengen door nader in te gaan op de kwestie van de belangenverstrengeling. In hoeverre speelde belangenverstrengeling een rol bij de onderzoeken die aan de basis staan van de visie op cholesterol en cholesterolverlagende medicijnen, het huidige beleid en het voorschrijfgedrag van artsen?

    Lees verder Inklappen

    Deel dit artikel, je vrienden lezen het dan gratis

    Over de auteur

    Daan de Wit

    Journalist in hart en nieren. Altijd op zoek naar het nieuws achter het nieuws: hoe zit het echt? <br /> <br /> Een van zij...

    Lees meer

    Volg deze auteur en blijf op de hoogte via e-mail

    Volg Daan de Wit
    Verbeteringen of aanvullingen?   Tip de auteur Annuleren
    Dit artikel zit in het dossier

    De cholesterolmythe

    Gevolgd door 280 leden

    Voor Follow the Money bouwt onderzoeksjournalist en auteur Daan de Wit aan een dossier met een grote maatschappelijke en jour...

    Lees meer

    Volg dit dossier en blijf op de hoogte via e-mail

    Volg dossier