Een pilotproject van de Europese medicijnenautoriteit EMA heeft tot ongerustheid geleid bij verschillende internationale gezondheidsorganisaties, waaronder de Nederlandse stichting Wemos. De proef van EMA met zogeheten adaptive licensing, is erop gericht medicijnen eerder op de markt toe te laten dan nu het geval is. Deze praktijk lijkt een sluipweg voor farmaceutische bedrijven te worden om de bestaande eisen aan werking en veiligheid van medicijnen te omzeilen. De organisaties luiden daarom nu de noodklok binnen het Europese Parlement.

Minder regels, meer winst

Wat is er aan de hand? Het ontwikkelen van een nieuw medicijn kost veel tijd: tien tot zestien jaar vanaf de aanvraag van een patent, naar schatting van KPMG in een recent rapport, dat hier te vinden is. Die tijd is nodig om de werkzame stof uitvoerig te testen, eerst op dieren en later op mensen. Dat kan sneller, zegt de industrie. Enerzijds door overbodige en dubbele regelgeving te schrappen - het proces simpelweg efficiënter te maken dus. Dat onderstreept ook Actal, het Nederlandse instituut dat gericht is op deregulering. Belangrijk argument is dat medicijnen zo eerder bij de patiënt zijn. Maar farmaceuten willen bovendien graag bezuinigen op de kostbare verplichte testfasen die zij moeten doorlopen om te bewijzen dat een medicijn veilig en effectief genoeg is om tot de markt toegelaten te worden. Een medicijn eerder vermarkten betekent ook dat een deel van de onderzoekskosten vervalt en er langer geld verdiend kan worden op een medicijn.

Het probleem is dat patiënten feitelijk tot proefkonijnen verworden

Minder regels, snellere toelating, meer winst - wat is het probleem? Dat onvoldoende geteste middelen een gevaar opleveren voor patiënten - die in het model achter de pilot feitelijk tot proefkonijnen verworden. Daarmee wordt volgens Wemos en de collega-organisaties  de kern van alle geneesmiddelenwetgeving omzeild, die ervoor moet zorgen dat patiënten alleen bewezen veilige en effectieve medicijnen op de markt kunnen verkrijgen.

Jim het paard en Softenon

Die huidige strenge eisen aan de toelating van medicijnen op de markt komen niet uit de lucht vallen. De allereerste wetgeving in de Verenigde Staten die het produceren en verkopen van vaccins reguleerde, was bijvoorbeeld het directe gevolg van een merkwaardig medisch schandaal met in de hoofdrol een paard met de naam Jim. In die dagen werd de zeer besmettelijke ziekte difterie bestreden met een medicijn gemaakt van het bloedplasma van paarden. Dat medicijn werd niet bepaald volgens een standaard-procedure vervaardigd; het werd ongecontroleerd door allerlei lokale geneesheren gemaakt. Een paard genaamd Jim, gepensioneerd van het jarenlang trekken van een melkkar, was was in de regio St. Louis een belangrijke leverancier van de benodigde grondstof voor het medicijn. Jim leverde liters bloedserum, tot hij in 1901 stierf aan tetanus. Kort daarna stierven dertien kinderen, die zijn bloedserum toegediend hadden gekregen tegen difterie. Sterfgevallen die ook destijds al makkelijk voorkomen hadden kunnen worden door het simpelweg testen van het gebruikte bloed. Het Amerikaanse congres nam daarop in 1902 de Biologics Control Act aan om de productie en verspreiding van medicijnen te reguleren. Bekender en meer direct zijn schandalen rond Softenon en DES. De Softenon-affaire had wereldwijd een enorme impact op medicijnenbeleid. De stof Thalomide, in Nederland verkocht onder de merknaam Softenon, werd eind jaren '50 veelvuldig voorgeschreven aan zwangere vrouwen tegen ochtendmisselijkheid en slapeloosheid. Rond 1960 kwam men erachter dat het medicijn ernstige verminkingen veroorzaakte bij ongeboren kinderen; die kwamen door het medicijn in alarmerend grote aantallen ter wereld met de aandoening focomelie, waarbij ledematen onvolgroeid waren of helemaal ontbraken. In reactie op het schandaal ontwikkelden overheden in Europa en de Verenigde Staten strenge toelatingsprocedures voor medicijnen.

Clinical trials

Voordat een nieuw medicijn op de markt komt, moet de werkzame stof vandaag de dag dankzij die regels eerst uitvoerig getest worden op dieren en dan in verschillende fasen op mensen. Die laatste testen heten 'clinical trials' en kennen drie fasen. In de eerste fase wordt op enkele tot tientallen personen getest wat een veilige dosis is en wordt een eerste indicatie van mogelijke bijwerkingen bekeken. In de tweede fase wordt op honderd tot enkele honderden patiënten de werkzaamheid van de stof getest en verder onderzoek gedaan naar bijwerkingen en in de derde fase wordt op duizend tot enkele duizenden patiënten uitvoerig getest op bijwerkingen, werkzaamheid en het nut ten opzichte van bestaande behandelingen. Slechts een paar procent van alle nieuwe stoffen haalt uiteindelijk de derde fase.

Die laatste onderzoeksfase voor de markttoelating is voor farmaceutische bedrijven de meest kostbare. Wanneer een medicijn daarna alsnog sneuvelt - zoals in alsnog 30 tot 66 procent van de gevallen gebeurt - zijn een hoop investeringskosten verloren gegaan. Met vervroegde markttoelating ziet dat risicovolle financiële plaatje er ineens veel rooskleuriger uit voor de industrie, zoals onderstaande grafieken over de huidige situatie (a) en de verwachte effecten van 'adaptive licensing' (b), in een oogopslag illustreert. De bruine blokken staan hier voor patiënten die tijdens een clinical trial behandeld worden, de groene en blauwe gebieden illustreren patiënten die het medicijn op de markt verkrijgen. Een medicijn waarvoor dan dus gewoon betaald wordt.

Bron grafieken: 'Adaptive licensing, taking the next step in the evolution of drug approval' - Eichler et al. 2013

Een slimme oplossing voor de fabrikant, om ten eerste de inkomstenstroom eerder op gang te brengen en ten tweede, het financiële risico van onsuccesvolle medicijnen volledig af te wentelen op de betalende patiënt.

Een slimme oplossing voor de fabrikant om de inkomstenstroom eerder op gang te brengen en het financiële risico af te wentelen op de patiënt

Waar de overheid de markt tot nu toe nog gesloten houdt tot de industrie op eigen kosten het nut en de veiligheid van hun product heeft bewezen - is zij met de vervroegde toelating bereid om te betalen voor een product dat zich nog in de testfase bevindt en in 30 tot 66 procent van de gevallen ondermaats zal blijken. Vervelende bijkomstigheid voor de patiënt: die wordt tegelijkertijd alvast blootgesteld aan medicijnen waarvan de veiligheid, werkzaamheid en het nut nog alleszins twijfelachtig te noemen zijn.

'Niets toe te voegen'

Dat is ook waar het protest van onder meer Wemos, Health Action International (HAI) en de International Society of Drug Bulletins zich op richt. Ella Weggen van Wemos: 'Adaptive licensing, of vervroegde toelating, wordt ge-framed als een manier om bureaucratische Brusselse wetgeving te vereffenen. Een nieuw paradigma zelfs. Maar we zien dat het feitelijk een manier is - aan alle kanten door de industrie ingestoken - om medicijnen simpelweg sneller toe te laten op de markt, buiten de bestaande wetgeving om.' Het sneller toelaten van medicijnen voor bepaalde groepen die daar nood aan hebben is volgens Weggen niet zozeer het probleem. 'Dat moet kunnen, maar daarvoor bepleiten wij heldere criteria: ernstige aandoeningen waarvoor behandelmogelijkheden ontbreken, bijvoorbeeld. Maar helaas zien we te vaak dat de medicijnen die nu voorwaardelijk worden toegelaten, geen toegevoegde waarde hebben.'

'we zien te vaak dat de medicijnen die nu voorwaardelijk worden toegelaten, geen toegevoegde waarde hebben'

In de position paper van de verenigde organisaties blijkt uit een evaluatie van 22 medicijnen die in de afgelopen jaren voorwaardelijk werden toegelaten, dat slechts eenderde van die medicijnen positief werd beoordeeld met 'biedt voordelen' of 'mogelijk behulpzaam'. Maar ernstiger: 27 procent werd bestempeld als 'niet acceptabel'. Tien procent zou overbodig zijn en over de overige medicijnen was nog geen sluitend oordeel beschikbaar. De auteurs van het stuk stellen dat het huidige systeem amper volstaat om ernstige medische missers met medicijnen te voorkomen: 'Het huidige systeem is verre van optimaal en het gebeurt regelmatig dat slecht onderzochte middelen met magere kosten-baten profielen tot de Europese markt toegelaten worden, om pas na serieuze problemen weer teruggeroepen te worden.' Het systeem zou dus juist strenger ingericht moeten worden op het punt van veiligheid, stellen de organisaties. Als voorbeeld worden middelen genoemd als Acomplia - een middel tegen obesitas dat suïcidale neigingen bleek te veroorzaken - en Tredaptive, een niet-werkende cholesterolverlager die wel ernstige bijwerkingen tot effect had. Die middelen werden pas na veel ellende onder patiënten van de markt gehaald. De grootste kritiek is dat een nog flexibeler toelating van medicijnen de patiënt dus in gevaar brengt. De auteurs vrezen ook dat er voor farmaceuten weinig redenen zijn om aanpassingen te doen en beloftes na te komen wanneer hun middel eenmaal de markt heeft bereikt. Nu is adaptieve licensing officieel nog een een pilot. Maar het project zou makkelijk kunnen leiden tot een situatie waarin het vervroegd aanvragen van markttoegang de regel zou worden, zo vrezen de auteurs. En dat buiten de controle van het Europese Parlement om, want de EMA vroeg geen toestemming voor de proef.

'Dit is een ondermijning van het democratische proces'

'Dit is een ondermijning van het democratische proces,' is het commentaar van Wemos, 'aangezien de huidige praktijken worden veranderd zonder een goede discussie hierover te voeren en zonder een juridische basis te leggen. Het effent de weg voor afschaffing van regels betreffende goedkeuring. Bovendien vergroot het de invloed van de farmaceutische industrie op de gezondheidszorg ten opzichte van andere betrokken zoals artsen, patiënten en Health Technology Assessment (HTA).' Het collectief van medische organisaties dat achter het protest zit, doet een aantal aanbevelingen aan  Europarlementariers en richting de Commissie. De belangrijkste daarvan: eis grondig bewijs van de toegevoegde therapeutische waarde en veiligheid voor een nieuw medicijn op de markt toegelaten wordt, zorg ervoor dat versnelde toelating alleen mogelijk is in medisch noodzakelijke gevallen en zorg ervoor dat EU-burgers recht blijven houden op vergoeding van eventueel veroorzaakte schade door medicijnen. De EMA is bezig de pilot met adaptive licensing te evalueren.

Edith Schippers en Actal

Ook in Nederland staat het onderwerp de komende maanden waarschijnlijk op de agenda van minister Edith Schippers van VWS. De minister vroeg instituut Actal in opvolging van het vorige advies - waarin overigens naast een aantal volstrekt legitieme praktische adviezen ook geopperd werd om regels voor medicijntesten op kinderen te verruimen - om ook advies uit te brengen over de minder regeldruk bij toelating van nieuwe geneesmiddelen tot het verzekerde pakket voor de beleidsvisie op het geneesmiddelenbeleid, die ze voor het einde van dit jaar bekend wil maken. Daarnaast zegt Schippers 'waar opportuun' het advies graag mee te nemen naar Europa, in het kader van het het Nederlandse EU-voorzitterschap komend jaar.